Pendekatan Molekular Nefropati Diabetik

Pendekatan Molekular Nefropati Diabetik

Perubahan struktural dan fungsional pada ginjal akibat DM disebabkan karena tingginya kadar glukosa dalam darah (hiperglikemia). Hiperglikemia menyebabkan terjadinya peningkatan ekspresi GLUT-1 pada sel mesangial dan glomerulus ginjal sehingga terjadi peningkatan ambilan glukosa. Beberapa jalur yang telah teridentifikasi menjadi aktif akibat peningkatan ambilan glukosa antara lain: AGEs (Advance Glicosylated End-products) jalur polyol, Renin Angiotensin System (RAS), dan stress oksidatif yang akan mengaktifkan jalur PKC (Protein Kinase C). 

Hiperglikemia akan menyebabkan peningkatan produk glikosilasi dengan proses non enzimatik yang disebut AGEs (Advanced Glicosylation End Products). Proses ini dapat berlangsung di intraseluler dan ekstraseluler. AGEs intraseluler akan mengaktivasi protein kinase C, MAPK, serta NF-κB. Aktivasi ketiga zat ini akan meningkatkan ekspresi TGF-β pada sel mesangial dan sel endotel glomerulus. TGF-β akan memacu aktivasi dari  connective tissue growth factor (CTGF). TGF- β dan CTGF akan memacu sintesis kolagen tipe I dan IV serta peningkatan akumulasi fibronektin di mesangial.

Glukosa di ekstraseluler akan tersintesis menjadi AGEs dan berikatan dengan reseptornya yaitu RAGEs (Receptor for Advanced Glicosylation End Products). Reseptor ini terletak pada membran sel endotel dan sel mesangial15. Ikatan AGEs dengan RAGE ini akan menyebabkan terbentuknya ROS (Reactive Oxygen Species), penurunan aktivasi eNOS (endothelial Nitrit Oxyde Synthetase), inaktivasi NO (Nitrit Oxide), memacu timbulnya jalur PKC, dan berikatan dengan NF-kB (Nuclear Factor-KappaB) di nukleus sel sehingga meningkatkan transkripsi berbagai protein seperti endothelin, ICAM-1 (Cellular Adhesion Molecule-1), VEGF, IL-1, IL-6, dan TNF-α 15,16

 Peningkatan protein ini akan memacu terjadinya infiltrasi sel-sel radang seperti makrofag, monosit, dan leukosit. Peningkatan sitokin dan adanya infiltrasi sel radang ini selanjutnya akan menyebabkan terjadinya abnormalitas pada glomerulus. Pembentukan AGEs pada protein seperti kolagen akan membentuk ikatan silang di antara berbagai polipeptida yang dapat menyebabkan terperangkapnya protein intersisium dan plasma yang tidak terglikosilasi. AGEs juga dapat mempengaruhi struktur dan fungsi kapiler, termasuk glomerulus ginjal yang mengalami penebalan membran basal dan fungsi penyaringan menjadi gagal.AGEs berikatan dengan reseptor pada berbagai tipe sel misalnya sel endotel, monosit, makrofag, limfosit dan sel mesangial. Pengikatan tersebut menyebabkan berbagai aktivitas biologi termasuk migrasi sel neutrofil, pengeluaran sitokin, peningkatan permeabilitas endotel, peningkatan proliferasi fibroblas serta sintesis matriks ekstraseluler

Hiperglikemia juga dapat mengakivasi jalur poliol. Jalur poliol ini terjadi melalui dua reaksi, yaitu reduksi glukosa menjadi sorbitol dan oksidasi sorbitol menjadi fruktosa.  Reduksi glukosa menjadi sorbitol diperantarai oleh enzim aldosa reduktase dan kofaktor NADPH. Oksidasi sorbitol menjadi fruktosa diperantarai oleh enzim sorbitol dehidrogenase dan kofaktor NAD+. Penurunan NADPH akan mengakibatkan penurunan produksi NO pada sel endotel, peningkatan produksi prostaglandin E2, dan peningkatan rasio NADH : NAD+  di sitosol. Peningkatan rasio ini akan menghambat jalur glukolitik sehingga menyebabkan terjadinya stress oksidatif, peningkatan sintesis DAG, dan jalur AGEs7.

Aktivasi jalur poliol dan AGEs dapat menstimulasi aktivasi jalur PKC. Aktivasi PKC akan mengakibatkan penurunan produksi NO, penurunan produksi eNOS, aktivasi VEGF, TGF-β, PAI-1 (Platelet Activator Inhibitor-1), NF-kB, oksidasi NADPH, dan peningkatan ekspresi endothelin serta VEGF. Hal ini menyebabkan terjadinya penurunan aliran darah ke ginjal, peningkatan akumulasi matriks ekstraseluler, penurunan fibrinolisis, peningkatan produksi dan penurunan permeabilitas vaskuler yang bisa memacu terjadinya kerusakan pada vaskuler glomerulus18.
Hiperglikemia pada DM juga dapat memicu peningkatan reactive oxygen species (ROS). Stress oksidatif merupakan keadaan penurunan fungsi enzim-enzim antioksidan karena produksi ROS yang berlebihan. Kadar ROS yang berlebihan menstimulasi pengeluaran sitokin pro inflamasi. Sitokin pro inflamasi tersebut adalah interleukin IL-1, IL-6, IL-8, tumor necrosis factor-α (TNF-α), nuclear factor kappa B (NFκB), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), cellular adhesion molecules (CAMs), nitric oxide (NO), peroksinitrit (ONOO-), connective tissue growth factor (CTGF), dan transforming growth factor-ß (TGF-ß) yang mengakibatkan kerusakan struktural dan fungsional ginjal13. Peran berbagai jalur di atas pada tahapan nefropati diabetik sampai gagal ginjal

Share this post